Снять проклятие болезни Альцгеймера

Группа колумбийских семей, члены которых — носители одной редкой мутации, с неизбежностью приводящей к болезни Альцгеймера, привлекла пристальное внимание ученых: есть надежда, что удастся найти способы борьбы с этим страшным недугом.

В 2007 г. Алехандра была обычной 16-летней девушкой. Она училась в средней школе в Медельине, одном из самых крупных колумбийских городов, а в свободное от занятий время ее можно было встретить в компании подружек в популярных среди молодежи районах города.

Затем ее мать Иоланда стала терять память. Спокойная рассудительная женщина, поздоровавшись с гостем, могла снова тут же сказать ему «здравствуйте» — итак много раз. К 45 годам у Иоланды диагностировали болезнь Альцгеймера (обычно данная патология проявляется гораздо позже). Для Алехандры это означало конец беззаботной жизни. На нее легли все тяготы по уходу за матерью, которая становилась все более беспомощной.

Сейчас Алехандре 24 года; она давно перебралась в муниципалитет Капакабана, в 18 км от Медельина, и живет на верхнем этаже блочного дома вместе с тетей и двумя дядями, девятилетней дочерью Луной и 17-летней сестрой Каролиной, которая вынуждена была оставить учебу, чтобы помогать ухаживать за двумя больными — матерью, которая не говорит и не ходит, и 56-летним дядей с таким же диагнозом.

Каждый день девушки готовят еду для своих больных и кормят их через трубочку. Сами моют их, сажают на стул и укладывают в кровать. Они проделывают это по много раз в день, не имея возможности отдохнуть. «Когда-то я строила планы, — говорит Алехандра. — Я хотела выучиться на медицинскую сестру. Все рухнуло, и сейчас я ощущаю себя старухой».

Алехандра догадывалась, какое будущее ожидает ее саму, задолго до того как матери был поставлен диагноз. В детстве она видела, как мать ухаживала за бабушкой, тоже страдавшей болезнью Альцгеймера. Судьбу Алехандры разделяют многие из проживающих в этом уголке Колумбии. Ее семья— одна из 26 расширенных семей (т.е. семей, которые включают абсолютно всех — а не только ближайших— родственников), проживающих в департаменте Антьокия, члены которых несут роковую мутацию paisa (так называют обитателей данного региона). Это — дамоклов меч, нависший над местными жителями. Мутация локализована на хромосоме 14 и прослеживается до времен нашествия конкистадоров в XVI в. Когда ребенок получает от матери или отца мутантный ген, в 40-50 лет его с неизбежностью настигает страшный недуг.

Такая форма «семейной» болезни поражает примерно 1% из более чем 35 млн людей по всему земному шару с диагнозом «болезнь Альцгеймера». (Проблема привлекла к себе внимание общественности, после того как Джулианна Мур получила премию «Оскар» за главную роль в фильме «Все еще Элис»: ее героиня стала жертвой болезни в молодости.) Однако среди многочисленных семейств Медельина и его окрестностей раннее проявление болезни Альцгеймера — отнюдь не редкость: носители мутации paisa — 20% из более чем 5 тыс. членов 26 семейств. Все они вероятнее всего заболеют, не достигнув 50 лет.

Столь высокая заболеваемость в Антьокии вызывает большой интерес у специалистов по всему миру Многолетние поиски средств против страшного недуга ни к чему не привели, и это наводило на мысль, что, возможно, лечение следует начинать задолго до появления симптомов. Все усилия теперь направлены на поиски способов предупреждения заболевания. Вместо того чтобы лечить тех, у кого налицо все признаки деменции, врачи и фармацевты занялись тестированием потенциальных лекарств, назначая их тем носителям мутации, которые пока здоровы, и наблюдая за их состоянием.

Было доказано, что мужчины проходившие лечение в Израиле рака простаты, страдали от болезни Альцгеймера на 34-55% реже. Проведение подобных испытаний в среднестатистической популяции — долговременное и дорогое мероприятие, поскольку трудно предсказать, когда у того или иного испытуемого разовьется болезнь, тем более что этого может вообще не случиться. Другое дело — жители Антьокии. Из их числа сегодня и набирают добровольцев для участия в испытаниях.

Предыстория

Переносу акцента с лечения уже заболевших на поиски превентивных мер способствовали достижения последних лет в исследовании самого патологического процесса. Проводимые сейчас клинические испытания включают сканирование головного мозга с помощью магнитно-резонансной и позитронно-эмиссионной томографии (МРТ и ПЭТ) — в дополнение к биопсии спинного мозга — для выявления предвестников заболевания. Это позволяет обнаруживать патологические изменения в головном мозге иногда за несколько десятков лет до официальной постановки диагноза.

Кроме того, с помощью новых методов можно выяснить результативность (или ее отсутствие) препаратов, оказавшихся неэффективными на поздних стадиях, в случае их применения задолго до появления симптомов. Если симптомы при периодическом сканировании не обнаруживаются и никаких когнитивных расстройств не наблюдается, это означает, что, возможно, препарат останавливает развитие патологического процесса. Предсказуемость возраста, в котором проявляется болезнь Альцгеймера у жителей Антьокии, несущих мутацию paisa, делает последних особенно ценным объектом для клинических испытаний в рамках превентивной стратегии.

Центральной фигурой в испытаниях стал Франсиско Лопера (Francisco Lopera), 63-летний нейробиолог, который начал свои наблюдения за жителями Антьокии задолго до того, как стало ясно, насколько они важны для исследования патогенеза болезни Альцгеймера. В отрочестве Лопера жил в городе Ярумаль, откуда были родом многие семейства — носители paisa. Он помнил соседей — совсем еще не старых людей, — страдающих деменцией. Защитив в конце 1980-х гг. докторскую диссертацию в Бельгии, он понял, что как исследователь может достичь большего, работая в Колумбии, а не в одном из европейских институтов. К тому времени он обнаружил первое семейство, члены которого, по его предположению, страдали наследственной формой болезни Альцгеймера. В 1987 г. Лопера вернулся в Колумбию, получив позицию нейробиолога в Антьокийском университете, и начал системные обследования семей, в которых наблюдались случаи данного заболевания.

Сегодня Лопера руководит университетской группой нейробиологов, которая уже построила разветвленные генеалогические древа 26 семей. В Колумбии у него гораздо более обширное поле деятельности, чем в Европе, но работа сопряжена с серьезным риском. Чтобы поддерживать постоянный контакт со своими подопечными, он вынужден забираться в отдаленные уголки региона, охваченного непрекращающейся войной между регулярной армией Колумбии и многочисленными отрядами повстанцев. Часто в таких вылазках его группу сопровождает вооруженный конвой.

Простой интерес к необычной форме болезни Альцгеймера вылился в установление ее природы и полномасштабные исследования. Вместе с Кеннетом Козиком (Kenneth S. Kosik) из Гарвардской медицинской школы, Элисон Гоут (Alison Goat) из Университета Вашингтона в Сент-Луисе и другими исследователями из США Лопера в 1995 г. установил точное положение мутации paisa на хромосоме 14.

Искать новый подход к борьбе с болезнью Альцгеймера заставили неудачи многочисленных клинических испытаний с участием больных, которым уже поставили диагноз. Из 413 подобных испытаний, проведенных с 2002 по 2012 г., более 99% не дали результатов. Удавалось достичь лишь временного смягчения симптомов, но все равно болезнь в конце концов побеждала.

Все это привело исследователей к мысли, что, по-видимому, у пациентов на начальных стадиях заболевания нейроны уже начинают отмирать и связи между клетками мозга прерываются. К тому времени, когда у пациента начинаются проблемы с памятью, никакие лекарства помочь не могут.

26 колумбийских семейств с их более чем 1 тыс. членами — носителями мутации paisa как нельзя лучше подходят для тестирования превентивной терапии. Благодаря предсказуемости времени появления симптомов у таких людей можно начинать лечение за 10-15 лет до этого срока и оценивать результативность принимаемых мер.

Преимущества данного подхода были столь очевидны, что к нему проявили интерес многие исследователи, в частности группа из Института Баннера по изучению болезни Альцгеймера в Финиксе, штат Аризона, которая позже, в 2010 г. привлекла к работе крупнейшие фармацевтические компании. Институт Баннера сотрудничал с компанией Genentech и Антьокийским университетом при тестировании кренезумаба, моноклонального антитела, которое предположительно способствует удалению из организма фрагментов токсичного бета-амилоидного белка. Участники проекта получили более $100 млн от Genentech, Фонда Баннера и Национальных институтов здравоохранения США.

Клинические испытания

Испытание под названием Alzheimer’s Prevention Institute интересно в нескольких отношениях. Оно проходит не в одном из медицинских центров, а, можно сказать, в полевых условиях. Ни Лопера, ни Антьокийский университет не имеют опыта в такого рода мероприятиях и сами составляют протоколы. «Мало кто думал, что проект удастся осуществить в условиях Латинской Америки, — говорит Лопера. — Но Фонд Баннера поверил в нас, и это очень воодушевляло».

В конце 2013 г. небольшая группа пациентов в возрасте от 30 до 40 лет стала получать препарат. Цель Лоперы и его коллег на этом этапе состояла в проверке его переносимости. Далее было набрано 100 добровольцев — носителей мутации paisa; никто из них не знал, получает он плацебо или лекарство. Каждый участник должен будет проходить тестирование в течение пяти лет при периодическом сканировании головного мозга и анализе биоптатов спинного мозга, чтобы выяснить, отсрочивает ли препарат появление бета-амилоидных бляшек. Для проверки когнитивных функций предполагается проводить специальное психологическое тестирование.

Если обнаружится, что кренезумаб изменяет в лучшую сторону ход патологического процесса, это будет означать настоящий прорыв в лечении больных. Далее предполагается проверить, работает ли препарат в тех случаях, когда у пожилого, внешне здорового человека, не несущего мутацию, при сканировании головного мозга обнаруживаются первые признаки патологии.

Работе Лоперы помогло то, что он и его коллеги долгие годы общались с членами 26 семей — носителями мутаций. Это облегчило набор добровольцев и позволило в дальнейшем обеспечить их участие в столь длительных испытаниях. Лопера опекал своих пациентов как добрый дядюшка. Когда в ноябре прошлого года посетившие Медельин журналисты вознамерились обнародовать имена пациентов, с которыми они встречались, он категорически запретил это делать, объяснив, что публичность может навредить как самим пациентам, так и их родственникам. Например, это может помешать им в устройстве на работу и получении страховки.

Члены 26 колумбийских семейств, которые хорошо помнят трагическую историю своих предков, уходящую в глубь веков, с энтузиазмом встретили известие о начале испытаний. Шехнааз Сулиман (Shechnaas Suliman), руководитель проекта со стороны Genentech, ожидает, что его участники, несмотря на необходимость совершать длительные поездки от мест проживания до Антьокийско-го университета, будут более дисциплинированными, чем европейцы или американцы. Ее уверенность подкрепляется ответственным отношением к тестированию местных жителей. Один из них, 40-летний мужчина по имени Хуго, чья профессия — отлов диких лошадей для богатых заказчиков, каждые две недели приезжает в Медельин из городка Эль-Ретиро, находящегося в 30 км от университета. Что ему вводят, кренезумаб или плацебо, не знают ни он сам, ни средний медицинский персонал.

«Даже если я окажусь в числе тех, кто получал плацебо, я не сочту, что делал это напрасно», — говорит он. Отец и дед Хуго умерли от этой страшной болезни, четверо из дядей — носители губительной мутации, двум из них уже поставили диагноз. Хуго помнит, как его больной отец целыми днями начищал обувь родных и страшно беспокоился, когда хотя бы на секунду терял из виду жену. «Жить с этим очень тяжело, — говорит он. — Но такой груз мы получили от далеких предков и должны быть готовы нести его».

Проводимые клинические испытания — луч надежды для Хуго и его родных. «Мы верим в нашего доктора и рассчитываем на положительный результат. Это поможет если не нам, то нашим детям», — говорит он.

Несмотря на трагичность медицинской истории их семей Хуго и несколько других носителей мутации paisa, собравшиеся вместе в один из хмурых ноябрьских деньков, воплощали собой стойкость и взаимную поддержку. Они делились друг с другом наблюдениями за мельчайшими деталями поведения, которые могли бы служить предвестниками болезни. Я спросил 47-летнюю сестру Хуго Гу-диелу, боится ли она деменции. «По правде говоря нет; беспокоиться должен тот, кому предстоит заботиться обо мне», — ответила она, рассмеявшись.

Первые свидетельства результативности терапии появятся не раньше 2018 г., а испытания завершатся в 2021 г. Никаких гарантий для крене-зумаба нет. Тестирование его в США в середине 2014 г. на больных со слабыми и умеренными симптомами положительного результата не дало. Впрочем, последующий детальный анализ показал, что у больных на ранних стадиях некоторое улучшение все-таки наблюдалось. В частности по данной причине американские исследователи присоединились к своим колумбийским коллегам, чтобы посмотреть, не даст ли результатов терапия, начатая задолго до появления первых симптомов.

Но даже если кренезумаб потерпит поражение в Колумбии, это все равно еще не конец. Проводимое сейчас клиническое испытание — лучший способ проверить адекватность бета-амилоидной гипотезы, отметившей свой 30-летний юбилей. Если результаты никак не обнадежат Хуго, Гуди-елу и членов других 26 семейств {и если аналогичные испытания, начатые в США, тоже будут безуспешными), тогда нейробиологам придется искать альтернативы бета-амилоидной гипотезе. Возможно, всему виной другие токсичные белки, а может быть и биохимические процессы, вызывающие воспаление тканей головного мозга.

В любом случае инфраструктура, созданная в Медельине, пригодится для проверки новых подходов в борьбе с болезнью Альцгеймера и в ее предотвращении. Предсказуемость времени начала заболевания у пациентов с мутацией paisa по-прежнему представляется большим подспорьем в проведении клинических испытаний в будущем. Медельин уже стал международным центром по изучению патогенеза болезни Альцгеймера — и когда-нибудь, возможно, именно здесь совершится революция в этой области медицины.

Это крайне важно для города, в котором проживает так много нуждающихся в социальной поддержке людей. Медицинская помощь должна иметь адресный характер, а не быть депер-сонифицированной, как часто происходит в США и Европе. Хуго хорошо помнит непродолжительные прогулки с больным отцом, который без сопровождения мог бы не найти дорогу домой. Тесные родственные связи, обычно устанавливаемые между членами семей, где есть носители мутации paisa, способствуют регулярности посещений пациентами госпиталя, где они раз в две недели получают препарат и проходят сканирование головного мозга. Может статься, давнее нашествие конкистадоров обернется благом для миллионов людей по всему земному шару, страдающих болезнью Альцгеймера.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

- Нейробиолог из Колумбии обнаружил 26 расширенных семей, члены которых страдают наследственной формой болезни Альцгеймера. Многие из них проживают в сельской местности в колумбийском департаменте Антьокия.
- Носителей роковой мутации paisa больше тысячи, и все они заболеют в возрасте от 40 до 50 лет. Эта группа людей идеально подходит для проведения клинических испытаний нового типа.
- Участники испытаний, проходящих в Медельине, получают экспериментальный препарат задолго (иногда за 15 лет) до появления симптомов болезни.
- Если попытки предотвратить болезнь, а не лечить уже заболевших увенчаются успехом, это коренным образом изменит ситуацию с миллионами ее жертв по всему земному шару.